Valutazione clinica pre- o intra-operatoria della riserva funzionale epatica in relazione alla chirurgia resettiva

La valutazione pre-operatoria della funzionalità epatica è fondamentale per tutti i pazienti con indicazione all'intervento chirurgico, soprattutto se si tratta di pazienti affetti da cirrosi epatica. In questi ultimi il rischio di sviluppare complicanze, anche fatali, post-operatorie è elevato. In genere la valutazione della funzionalità epatica viene effettuata seguendo la classificazione di Child-Pugh, che è il metodo a tutt'oggi più diffuso. Tuttavia per lo stesso scopo possono essere utilizzati altri parametri, quali:

1. La capacità di trasformazione epatica degli xenobiotici, e cioè delle sostanze esogene, dipendente dal sistema delle ossidasi che può essere valutata con vari tests quali la clearance dell'antipirina, dell'aminopirina, del galattosio o della caffeina. È inoltre abbastanza utilizzato il MEGx TEST (formazione di metaboliti della lidocaina) che valuta la funzione del citocromo P450 microsomiale e permette una quantificazione dinamica della funzione epatica con discreta sensibilità.
   
2. La capacità protidosintetiche vengono valutate varie prodotti di sintesi, quali il PT, il fattore VII, l'albumina, la prealbumina, la colinesterasi, che risultano poco attendibili in quanto il loro livello sierico è influenzato da molti fattori tra i quali ad esempio lo stato nutrizionale.

È possibile inoltre una quantizzazione intraoperatoria della capacità funzionale del fegato residuo mediante la valutazione del flusso proveniente dal fegato che si intende risparmiare e rapportata con la captazione epatica del verde di indocianina iniettato per via periferica.
Altri parametri che possono dare indicazione sulla riserva funzionale epatica comprendono la valutazione neurologica (test psicomotori, EEG, studio di potenziali evocati, PET o SPECT per lo studio del flusso cerebrale) e lo studio dello stato immunitario. Nei pazienti epatopatici è utile valutare nel pre-operatorio anche lo stato di nutrizione, la funzione renale (quest'ultima soprattutto in pazienti con ittero ostruttivo o con segni di insufficienza epatica) e la pressione del distretto portale.
Allo scopo di ridurre il rischio operatorio nei pazienti non cirrotici candidati ad interventi di chirurgia maggiore è risultata utile l'embolizzazione pre-operatoria del ramo portale destinato al segmento da resecare che da inizio ai processi di ipertrofia compensatoria del fegato residuo.

Valutazione della funzionalità epatica

Una adeguata valutazione pre-operatoria è essenziale per il trattamento di tutti i pazienti con indicazione ad interventi chirurgici di qualsiasi tipo. I pazienti affetti da epatopatia sono particolarmente a rischio di insufficienza epatica e di altre complicanze, quali emorragia, infezioni e insufficienza renale, in particolare in caso di coesistente cirrosi, e di conseguenza vanno valutati con estrema attenzione (1). Questo anche per le relativamente elevate morbilità e mortalità operatorie, che risultano particolarmente importanti in caso di resezione per epatocarcinoma su cirrosi o di ampie resezioni per metastasi da colon-retto (Tabella 1).

       Tabella 1

È pertanto necessario giungere ad una adeguata valutazione della funzione epatica nel preoperatorio anche se si tratta di resezioni epatiche parziali; infatti, la cirrosi epatica, pur aumentando il rischio di mortalità, non costituisce una controindicazione all'intervento (2-3) ma implica una selezione del paziente, anche su base funzionale, che solo se estremamente accurata garantisce una riduzione a limiti accettabili di morbilità e mortalità.
La capacità funzionale del fegato viene in genere valutata mediante la classificazione dei pazienti secondo Child-Turcotte modificata da Pugh et al. (4). Questo approccio, di utilizzo immediato, dato che si basa sulla valutazione di parametri clinici e biochimici routinari, è sicuramente il più generalmente diffuso e forse, come vedremo, tuttora uno dei più validi. Nella ricerca di parametri ancor più affidabili, è stata introdotta la valutazione di diversi altri parametri, quali la capacità di trasformazione epatica di xenobiotici o la capacità proteosintetica, che abbiamo riassunto in Tabella 2.

Tabella 2

Capacità di biotrasformazione: clearance di xenobiotici

Il concetto di clearance (CL) è usato in epatologia per valutare l'efficienza del fegato nel metabolismo degli xenobiotici. La biotrasformazione dipende principalmente dal sistema delle ossidasi che può essere testato con l'antipirina, l'aminopirina, la caffeina e con molti altri test, utilizzati con alterne fortune nel corso degli anni.

• Antipirina: antiinfiammatorio non steroideo metabolizzato quasi esclusivamente dal fegato mediante reazioni di idrossilazione e di glucuronazione da parte delle ossidasi cit.P450 dipendenti. La CL è influenzata da tutti i farmaci induttori degli enzimi microsomiali (ad esempio anticonvulsivanti).

• Aminopirina: antiinfiammatorio non steroideo, rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione picco si raggiunge dopo circa 2h dalla somministrazione e ha un T/2 di 12h (5). Il 60% del farmaco viene metabolizzato dalle ossidasi epatiche cit.P450 dipendenti (6). L'aminopirina Bresth test (ABT) valuta la CL del farmaco, consiste nella somministrazione per os di aminopirina marcata con C14 e nella successiva rilevazione del diossido di C eliminato nell'aria espirata.

• Galattosio: viene metabolizzato a livello epatico ad opera di galattosio-chinasi, galattosio-P-uridiltransferasi ed epimerasi. È stata la prima sostanza ad essere utilizzata per la valutazione della funzione epatica (7), mediante la misurazione dell'escrezione urinaria inizialmente dopo somministrazione orale (74M) e successivamente dopo somministrazione endovena).

• Caffeina: Xantina metabolizzata quasi esclusivamente a livello epatico mediante reazioni di N-demetilazione cit.P450-dipendenti. Il metabolismo può essere testato tanto a livello plasmatico che salivare; possono essere utilizzate la cromatografia liquida o tecniche immunoenzimatiche (8). Il nostro gruppo ha valutato la clearance della caffeina in pazienti sottoposti a resezione epatica per varie patologie. Secondo la nostra esperienza la CL della caffeina si riduce progressivamente in correlazione con la severità della malattia epatica, identificando più il tipo di patologia esistente che il rischio operatorio o la ripresa funzionale postoperatoria dell'organo (9). Infatti, livelli estremamente bassi e sostanzialmente non modificati dall'intervento venivano documentati in pazienti con epatocarcinoma su cirrosi, mentre livelli più elevati erano documentabili in pazienti con metastasi o patologia benigna. Nel post-operatorio si osservava una riduzione della capacità metabolica in tutti i gruppi, tranne nei pazienti con cirrosi, nei quali una ulteriore riduzione non era apprezzabile. I casi a decorso infausto non erano identificabili né a priori, né follow-up sulla base del test.

• MEGx TEST: Consiste nel dosaggio sierico della monoethyl-glyginexilidide ( MEGx) prodotta dal metabolismo epatico di un bolo di lidocaina iniettato e.v.; rispecchia essenzialmente l'attività dell'enzima microsomiale citocromo P450, risente relativamente poco del flusso sanguigno epatico (10). Numerosi dati attestano l'attendibilità del test, che consente una quantificazione dinamica della funzione d'organo più sensibile degli indici sierici di sintesi epatica o del punteggio di Child-Pugh; può essere utilizzato come indice prognostico di sopravvivenza nella cirrosi (11) e risulta utile per valutare l'entità della riserva funzionale in pazienti con metastasi epatiche da neoplasie solide (12).

Capacità di proteosintesi

La precisa valutazione della capacità epatica di sintesi proteica è un problema clinico di difficile soluzione. A questo scopo attualmete vengono dosati i livelli plasmatici di albumina, di prealbumina, di prealbumina legante tiroxina, colinesterasi e fattori della coagulazione vit.K dipendenti, anche se questi parametri non riflettono in maniera assoluta la capacità di sintesi poiché dipendono da variabili come l'emivita biologica delle sostanze, la biodisponibilità dei loro precursori, l'entità dei fenomeni catabolici, lo stato nutrizionale e la capacità di assorbimento intestinale. La valutazione della sintesi proteica risulta utile anche nel postoperatorio come indice di rigenerazione epatica, a questo scopo il PT e il fattore VII sono risultati nella nostra esperienza i test di sintesi più attendibili (13), dimostrando un brusco calo nel post-operatorio precoce, ed un aumento marcato, in particolare per quanto riguarda il fattore VII al momento della ripresa funzionale del fegato.
Le alterazioni della coagulazione sono un evento frequente nei pazienti sottoposti a chirurgia epatobiliare e questo si basa su diversi meccanismi fisiopatologici:

• disfunzione epatocellulare: una funzione epatica regolare è importante per la sintesi dei fattori della coagulazione, per la disattivazione di fattori attivati e degli inibitori della coagulazione;

• deficit di vitamina K per malnutrizione o malassorbimento causati dal deficit di secrezione epatica tipica dei pazienti con ittero colostatico;

• consumo preoperatorio con perdita di piastrine e fattori della coagulazione non adeguatamente compensati.

La valutazione preoperatoria dell'assetto coagulativo comprende : la massa totale piastrinica circolante, PT e PTT. Il tempo di emorragia può essere utile nelle condizioni in cui ci sono alterazioni qualitative e quantitative delle piastrine come quelle che si riscontrano in corso di uremia o per uso recente di salicilati. Nella valutazione del rischio operatorio si rende necessario lo screening dell'assetto coagulativo e il considerare se l'eventuale deficit potrà assumere un carattere di reversibilità o meno nel postoperatorio.

Valutazione funzionale intraoperatoria

Sono stati messe a punto delle tecniche di valutazione intraoperatoria della riserva funzionale epatica. Fra le indagini più sofisticate ricordiamo la quantizzazione del fegato residuo proposta da Tsuzuki et al. (14). Gli Autori posizionano due cateteri nella vena epatica che drena il sangue dalla porzione di fegato che si prevede di risparmiare; attraverso un catetere si inietta quindi soluzione fisiologica fredda e attraverso l'altro si rileva la temperatura risultante dalla diluizione con il sangue e si calcola, da questa, il flusso ematico proveniente dal fegato residuo. Successivamente viene iniettato in una vena periferica il verde indocianina e dalla captazione generale e distrettuale si calcola la quota epatica funzionle residua.
Sakai et al. (15) hanno dosato l'attività citocromo c ossidasi su frustoli di tessuto ottenuti da agobiopsia: l'attività enzimatica aumenta nelle epatopatie croniche e risulta inversamente proporzionale alla capacità rigenerativa dopo resezione. Livelli normali di enzima comportano una buona rigenerazione anche da parte di fegati cirrotici.

Funzione neurologica

Un problema importante nella valutazione delle riserve di funzionalità epatica nei pazienti epatopatici è la possibilità un'encefalopatia (HE) nel postoperatorio. L'incidenza di comparsa di HE è correlata alla quantità di massa epatica funzionante e alla presenza di shunts portosistemici. I test psicomotori psicomotori, le analisi elettroencefalografiche e lo studio dei potenziali evocati (16) possono fornire informazioni in questo senso.
Sono stati recentemente proposti, anche dal nostro gruppo, metodi radiologici di valutazione del flusso cerebrale, quali la SPECT e la PET, che consentono una valutazione delle funzioni metaboliche e dei flussi a livello delle vare cerebrali, che possono essere alterati anche in pazienti che presentano modesti o nessun segno clinico di encefalopatia.

Stato immunitario

La cirrosi, la malattia neoplastica, il deperimento organico o lo stress operatorio possono essere responsabili di un deficit del sistema immunitario tale da compromettere quelle risposte immediate ed aspecifiche che danno l'avvio ai processi di guarigione delle ferite e svolgono un ruolo di prevenzione nei confronti delle infezioni. Poiché l'incidenza di complicanze infettive è piuttosto elevata nei pazienti epatopatici (17), è utile la valutazione preoperatoria dello stato immunologico del paziente. Tale valutazione comprende: formula leucocitaria, sottopopolazioni, concentrazione di immunoglobuline, livelli di complemento, produzione di linfochine, tests cutanei di ipersensibilità ritardata. Non vi è tuttavia oggi ancora nessuna evidenza del sicuro valore predittivo di questi tests nei confronti dell'incidenza e della gravità dei fenomeni settici postoperatori.

Stato nutrizionale

I pazienti candidati alla chirurgia epatica risultano a rischio in relazione anche al proprio stato di malnutrizione oltre che per la disfunzione epatica . Per la diagnosi di malnutrizione sono importanti valutazioni come il peso corporeo, l'altezza, la plicometria cutanea. Parametri più sofisticati sono la valutazione dell'azoto corporeo totale, del bilancio azotato e del potassio corporeo totale come indici di massa cellulare (18). Anche l'impedenziometria garantisce una adeguata valutazione della massa grassa e della massa magra del paziente.

Funzione renale

Due sono gli aspetti della funzionalità epatica e renale rilevanti per pazienti candidati alla chirurgia: l'ittero ostruttivo e l'insufficienza renale e l'insufficienza epatica e l'insufficienza renale.
Nei pazienti che presentano un ittero di tipo ostruttivo sono vari i meccanismi fisiopatoloici implicati nello sviluppo dell'insufficienza renale: vasocostrizione renale, ostruzione tubulare, filtrazione glomerulare alterata, retrodiffusione di filtrato attraverso cellule tubulari danneggiate da nefrotossine endogene (bilirubina, acidi biliari) (1). Non è stato definito un parametro abbastanza specifico da individuare i pazienti veramente a rischio ma sicuramente importanti sono i livelli di bilirubina e di albumina.
L'insufficienza renale è inoltre frequente nei pazienti con cirrosi. I pazienti più a rischio risultano essere quelli affetti da cirrosi con ipertensione portale, ittero e ipoalbuminemia. Una precoce valutazione del bilancio sodico può essere di aiuto nella valutazione dei rischi legati alla chirurgia maggiore.

Ipertensione portale

È ormai accertato che l'ipertensione portale rappresenta un importante fattore di rischio, soprattutto per le possibili complicanze emorragiche, per i pazienti cirrotici candidati ad intervento chirurgico. Oggi si ritiene opportuna una valutazione endoscopica ed ecografica preoperatoria al fine di individuare i pazienti portatori di varici esofagee F2-F3 per i quali è controindicato l'intervento chirurgico o per valutare la possibilità di effettuare la scleroterapia preoperatoria (19).

Bibliografia

1. Allison MEM. The kidney and the liver:pre and post operative factors. Blumgart LH, ed. Surgery of the liver end biliary tract. Edinurgh: Churchill Livingstone, 1988: 405-421.
   
   
2. Nagasue N, Yukaya H, Ogawa Y, Sasaki Y, Chang YC, Niimi K. Clinical experience with 118 epatic resections for hepatocellular carcinoma. Surgery 1986; 99 (6): 694-701.
   
   
3. Nagao T, Inque S, Goto S, Mizuta T, Omori Y, Kawano N, et al. Hepatic resection for hepatocelluler carcinoma. Ann Surg 1987; 205: 33-40.
   
   
4. Pugh RNH, Murray-Lyon IM, Danson JL, Pietroni MC, Williams R.Transection of esophagus for bleeding varices. Br I Surg 1973; 60: 646.
   
   
5. Koizumi T, Ueda M, Takada S. Urine data analysis for pharmacokinetics of aminopyrine and its metabolites in man. Chem Pharm Bull 1974; 22:894-906.
   
   
6. Goromaru T, Noda A, Matsuyama K, Iguchi A. Metabolism and excretion of aminopyrine in man Chem Pharm Bull 1976; 24: 1376-1383.
   
   
7. Bauer R. Weitere Untersuchungen ueber alimentare Galactosurie. Wien Med Wschr 1906; 56:25.
   
   
8. Zysset T, Wallhaueder A, Preisig R. Evalutation of caffeine plasma levels by an automated enzyme immunoassay (EMIT) in comparison with a high performance liquid chromatography. Ther Drug Monitoring 1984; 6: 38-46.
   
   
9. Farinati F, Darli L, Rossaro L, Plebani M, Nemetz L, Boccagni P et al. Serum and salivary caffeine clearance in cirrhosis. Any role in selection for surgery and timing for trasplantation? J Hepatol 1993; 18: 135-136.
   
   
10. Oellerich M, Raude E, Burdelski M, Schultz M, Schmidt FW, Ringe B. Monoethilglycinexylidide formatin kinetics: a novel approach to assessment of liver function. J Clin Chem Clin Biochem 1987; 25:845-53.
    
    
11. Oerrelich M, Burdelski M, Lautz HU, Rodek B, Duewel J, Schulz M, et al., . Assessment of pretrasplant prognosis in patiens with cirrhosis. Trasplantation 1991; 51(4):801-6.
    
    
12. Cannizzaro R, Robieux I, Valentini M, Sorio R, Amoroso B, Tumolo S et al. Liver function assessment by MEGx: application to oncology. Ann N Y Accad Sci 1996; 784:486-90.
    
    
13. Farinati F, Pengo V, Bassi N, Naccarato R, D'Amico D. Monitoring liver regeneration after right hepatectomy.It J Surg Sci 1985 ; (15); 1:75-78.
    
    
14. Tsuzuki T, Sugioka A, Ueda M, Iida S, Kanai T, Yoshii H et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Surgery 1990; 107: 511-520.
    
    
15. Sakai Y, Tanaka A, Ikai I, Maki A, Takayasu T, Yamaoka Y et al. Cytochrome c oxidase activity in human liver specimens. Arch Surg 1990; 125: 632-635.
    
    
16. Tarter RE, Sclabassi RJ, Sandford SL, Hays AL, Carra JP, Van Thiel DH. Relationship between hepatic injury sa and event related potentials.. Clin Electroencephalogr 1987.18:15-19.
    
    
17. Edwards WH, Blumbgart LH. Liver resection in malignant disease. Semin Surg Oncol 1987; 3: 1-11.
    
    
18. Goode AW, Hawkins T. The use of 40K counting and relationship to other estimates of lean body mass. In: Advances in parenteral nutrition. MTP Press, Lancaster 1977.
    
    
19. Liboni A Pansini G, Berta R Bertasi M, Pisani L. La chirurgia dellepatocarcinoma nel fegato cirrotico.La cirrosi epatica .1997; 445-459.
    
    
20. Makuuchi M, Takayasu K, TakumaT, Takayama T, Kosuge T, Gunven P et al. Preoperative transcatheter embolization of the portal venous branch for patients receiving extended lobectomy due to the bile duct carcinoma. Nihon Rinshogeka Gakkai Zasshi 1984; 45:1558-1564.

Home

Faq Links Reviews News E-mail Casi clinici Immagini